Colitis aguda grave similar a la enfermedad de Crohn asociada con el síndrome de Hermansky-Pudlak: un informe de caso

Oct 22, 2021Investigaciones

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS) es un raro trastorno autosómico recesivo hereditario de orgánulos relacionados con los lisosomas, caracterizado por albinismo oculocutáneo y deficiencia de plaquetas con mayor tendencia al sangrado[1]. Hasta la fecha, existen ocho subtipos, identificados en base a la mutación genética particular responsable del trastorno[2]. Los trastornos viscerales como la fibrosis pulmonar, la colitis, la miocardiopatía o la insuficiencia renal se asocian con algunos, pero no todos, los subtipos de HPS, con diversos grados de gravedad. De hecho, se ha informado que los tipos 1 y 4 de HPS están asociados con trastornos similares a la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) del tracto gastrointestinal, como colitis granulomatosa, ileítis, enterocolitis, fistulización intestinal o enfermedad perianal [3-5]. Sus características clínicas, endoscópicas e histológicas siguen siendo indistinguibles de la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa, lo que sugiere que su fisiopatología podría estar relacionada[3]. Presentamos aquí un caso de HPS tipo 1 que fue diagnosticado como resultado de colitis aguda grave.

 

PRESENTACIÓN DEL CASO

Principales quejas

Mujer de 51 años ingresada en la Unidad de Cuidados Intensivos de Gastroenterología por shock hemorrágico secundario a hemorragia rectal masiva.

 

Antecedentes de enfermedad presente

El paciente había perdido alrededor de 15 kg en los últimos 5 meses, con episodios recurrentes de dolor abdominal difuso que empeoraron después de las comidas. La diarrea sanguinolenta había comenzado unos días antes de la hospitalización, mezclándose intermitentemente con las heces primero y progresando a sangrado rectal masivo.

 

Antecedentes de enfermedades pasadas, antecedentes personales y familiares

El paciente tenía una historia clínica muy limitada, compuesta solo de agudeza visual muy baja. Ella informó haber sido abandonada al nacer y, por lo tanto, no conocer a su familia.

 

Examen físico al ingreso

La exploración física inicial demostró albinismo oculocutáneo con pelo blanquecino, piel pálida, nistagmo horizontal y estrabismo. La palpación abdominal provocó dolor, y el examen perineal no mostró ninguna fisura anal o fístula. El paciente tenía una disnea leve, requiriendo oxigenoterapia de bajo flujo, y la auscultación pulmonar reveló crepitaciones bilaterales. También tenía un estado de desnutrición severa, con un peso de 32 kg y un índice de masa corporal de 13,6 kg / m.2.

 

Exámenes de laboratorio

Los hallazgos de laboratorio fueron: hemoglobina de 5,4 g/dL (rango normal: 13-18 g/dL), proteína C reactiva (comúnmente conocida como PCR) de 73 mg/L (normal: < 5 mg/L) e hipoalbuminemia (1,6 g/dL; rango normal: 3,4-5,4 g/dL). El recuento de glóbulos blancos (8,66 × 103/μL) y recuento de plaquetas (268 × 103/μL) fueron normales. El tiempo de sangrado, el tiempo de tromboplastina parcial activada y el tiempo de protrombina fueron normales. Los cultivos de muestras de heces fueron negativos, incluso para Clostridium difficile.

 

Exámenes por imágenes

Una tomografía computarizada reveló infiltrados intersticiales bilaterales difusos consistentes con una fibrosis pulmonar grave (Figura 1A)y engrosamiento del colon descendente/sigmoide asociado con una dilatación leve del colon transversal y ascendente. La sigmoidoscopia mostró colitis hemorrágica activa, con ulceraciones profundas continuas (Figura 1B).

 

Figura 1 Tomografía computarizada y sigmoidoscopia realizadas justo después del ingreso del paciente en la Unidad de Cuidados Intensivos de Gastroenterología. A: Tomografía computarizada de tórax que demuestra una fibrosis pulmonar bilateral antigua y grave; B: Sigmoidoscopia que muestra colitis hemorrágica activa con edema, eritema y ulceraciones profundas lineales.

DIAGNÓSTICO FINAL

Los hallazgos histológicos de las muestras de biopsia mostraron inflamación crónica con ulceraciones profundas, que se extendieron a la mucosa muscular, y granulomas sin necrosis caseosa. El análisis genético molecular confirmó HPS tipo 1 con una deleción homocigota del par de bases 27 en el exón 20 del gen HPS1 (c.2037_2064del).

 

TRATAMIENTO

La metilprednisolona intravenosa a una dosis de 60 mg diarios junto con transfusiones repetidas de concentrados de glóbulos rojos se inició al ingreso. Después de 48 h, la PCR del paciente había disminuido, pero el sangrado rectal sustancial se mantuvo, lo que requirió transfusiones adicionales. Por lo tanto, se intentó una terapia de rescate de colon con una infusión de infliximab a una dosis de 5 mg / kg. Debido a la sospecha de HPS, también se iniciaron transfusiones de plaquetas, a pesar de los hallazgos normales tanto para el recuento de plaquetas como para el tiempo de sangrado; en última instancia, esto llevó al final sangrante.

 

Dos semanas después, mientras el paciente mejoraba, la segunda infusión de infliximab se complicó por una reacción anafiláctica grave con broncoespasmo que impidió la continuación de este tratamiento. Se inició la azatioprina (50 mg diarios).

 

RESULTADO Y SEGUIMIENTO

Dos meses después, se obtuvo una remisión profunda, caracterizada por la ausencia de síntomas, normalización de marcadores biológicos inflamatorios y cicatrización mucosa (Figura 2). Desafortunadamente, la paciente no era elegible para el trasplante de pulmón debido a la desnutrición severa y la gravedad de la fibrosis pulmonar, y murió de insuficiencia respiratoria 3 meses después.

 

Figura 2 La sigmoidoscopia se realizó 2 meses después de comenzar el tratamiento. Esta imagen muestra la mejoría del edema y la cicatrización de las úlceras lineales.

DISCUSIÓN

HPS fue documentado originalmente en 1959 por dos médicos checoslovacos, que describieron a dos adultos con una tríada de albinismo, diátesis hemorrágica y células reticuloendoteliales pigmentadas[1]. Excepto en el barrio noroeste de la isla de Puerto Rico, donde el HPS afecta aproximadamente a 1/1800 personas y donde aproximadamente 1/22 personas son portadoras del gen, el HPS sigue siendo extremadamente raro en la población general, con una incidencia estimada entre 1/500000 y 1/1000000[6]. HPS tipo 1 es el subtipo más común y está asociado con la herencia puertorriqueña debido a una mutación fundadora en esta población. El diagnóstico de HPS se puede sospechar clínicamente y se confirma mediante análisis genético molecular que permite la clasificación en un subtipo particular de HPS (HPS 1-8).

 

La rareza de este síndrome puede llevar a un diagnóstico tardío y subyace al desacimiento general sobre su patología, como fue el caso de nuestro paciente. HPS incluye una deficiencia de almacenamiento de plaquetas caracterizada por contenidos anormalmente bajos de gránulos de plaquetas α y / o gránulos δ[7] que resulta en una diátesis hemorrágica; esto puede ir acompañado de hallazgos normales en los análisis de sangre habituales, como el recuento de plaquetas y el tiempo de sangrado. No existe un tratamiento específico, pero se ha informado que la transfusión de incluso un número limitado de plaquetas normales alivia la disfunción plaquetaria observada en HPS[7].

 

La colitis granulomatosa fue descrita como una complicación de HPS por primera vez en 1980[8]. Desde entonces, se han descrito muchos casos de trastornos inflamatorios intestinales, incluidos los de colitis, enterocolitis o enfermedad perianal[3,4,9-12]. Estas complicaciones gastrointestinales están asociadas con los subtipos HPS 1 y HPS 4, ocurren en el 20%-30% de los casos[3,4], y han sido la causa de muerte en el 9% de los pacientes fallecidos con HPS en Puerto Rico[6]. La colitis granulomatosa asociada con HPS comparte características tanto con la colitis ulcerosa como con la EC. De hecho, la presentación clínica y la mucosa eritematosa friable con ulceraciones desde el recto hasta el ciego son sugestivas de colitis ulcerosa[10-12], pero presentan hallazgos patológicos consistentes con EC y pueden asociarse con enfermedad perianal y perirectal que se asemeja a los hallazgos anorrectales típicos que a menudo se observan en pacientes con EC[4,9,12].

 

Aunque el HPS está causado por un defecto de un solo gen que altera el tráfico de endosomas y a pesar de que se identifican las proteínas codificadas por los genes HPS1 y HPS4, la patogénesis de la colitis granulomatosa encontrada en pacientes con HPS sigue sin estar clara. Además, tampoco está claro si la colitis asociada con HPS es parte del síndrome, o si representa un proceso independiente pero asociado, como la EC[11]. Inicialmente, se sugirió que la colitis granulomatosa de HPS resulta de la acumulación de lipofuscina ceroide en macrófagos intestinales debido a los defectos en la síntesis, procesamiento y tráfico de orgánulos relacionados con lisosomas. Como no existe una vía degradativa para ceroide, se suponía que esta acumulación induciría el estallido de macrófagos y una liberación de enzimas y citoquinas, lo que resultaría en una respuesta inflamatoria[3,4,8,11]. Pero, algunos pacientes han tenido colitis granulomatosa sin pigmentos ceroides[10] y se ha observado que los granulomas no se forman en relación con los depósitos de los pigmentos similares a ceroides[8].

 

Por lo tanto, se ha propuesto una hipótesis alternativa que se basa en los avances recientes en la comprensión de la fisiopatología tanto de HPS como de CD[12]. HPS1 y HPS4 forman un complejo proteico llamado Biogénesis de Orgánulos relacionados con lisosomas Complejo 3 (BLOC-3), que desencadena la activación local de las proteínas Rab GTP-ase, llamadas Rab32 y Rab38[13]. Estos pequeños GTP-ases interactúan y se ubican con la proteína LRRK2 para transportar vesículas y reciclaje de endosomas, y desempeñan un papel importante en la biogénesis y el tráfico de melanosomas y lisosomas. Este sistema está desordenado en HPS, lo que explica el albinismo característico[14], y LRRK2 ha sido identificado recientemente por estudios de asociación de todo el genoma como un gen de susceptibilidad para CD[15]. Por lo tanto, esta hipótesis sugiere que la colitis granulomatosa en HPS resulta de la susceptibilidad genética a la EII clásica.

 

En este caso, el tratamiento médico basado en corticosteroides, azatioprina y una infusión de terapia con factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) dio lugar a una rápida mejoría de los síntomas clínicos y las lesiones endoscópicas. Entre los nueve casos publicados de pacientes con HPS que recibieron terapia anti-TNFα para una complicación digestiva[9-12], cinco tuvieron una buena respuesta, tres requirieron tratamiento quirúrgico y el último no tuvo ninguna respuesta a la terapia anti-TNFα, pero fue mejorado por tacrolimus y luego vedolizumab[12]. El hecho de que los enfoques terapéuticos similares a los de la EC también pueden ser efectivos en pacientes con complicaciones digestivas de HPS refuerza la idea de que hpS puede estar relacionado con la EC. Se necesita más investigación para determinar la causa de la enterocolitis granulomatosa de HPS, pero toda la información recopilada sobre la genética de la enterocolitis por HPS también podría arrojar luz sobre la patogénesis de la EC.

 

CONCLUSIÓN

Presentamos aquí el caso de colitis aguda severa en una mujer albina, que condujo al diagnóstico de HPS. Esta colitis granulomatosa respondió dramáticamente a un enfoque terapéutico basado en corticosteroides, azatioprina e infliximab, que es similar a los resultados observados con este régimen en el tratamiento de la EII.

Recopilado y traducido al español desde www.wjgnet.com
(Publicado originalmente el 28 Febrero 2019)

 

CITA:  Girot P, Le Berre C, De Maissin A, Freyssinet M, Trang-Poisson C, Bourreille A. Crohn’s-like acute severe colitis associated with Hermansky-Pudlak syndrome: A case report. World J Gastroenterol. 2019 Feb 28;25(8):1031-1036. doi: 10.3748/wjg.v25.i8.1031. PMID: 30833808; PMCID: PMC6397731.

 

DOI: 10.3748/wjg.v25.i8.1031