Hipopigmentación evidente sin otros déficits oculares en pacientes holandeses con albinismo oculocutáneo tipo 4
Introducción
El albinismo oculocutáneo (OCA) se caracteriza por hipopigmentación de la piel, el cabello y los ojos, agudeza visual reducida (AV), nistagmo, hipoplasia foveal y desvío de las vías visuales.1. El albinismo oculocutáneo tipo cuatro (OCA4) es uno de los ocho tipos conocidos de albinismo no sindrómico con herencia autosómica recesiva. Hasta la fecha se conocen siete genes que causan OCA no sindrómica, OCA5 se refiere a una región cromosómica que contiene un gen aún por identificar.2. OCA4 es causada por variantes en el gen SLC45A2, mapeado al cromosoma 5p13 (OCA4; OMIM #606,574). Su proteína, el transportador asociado a la membrana (MATP), se encuentra en los melanosomas. La función exacta de MATP es desconocida, pero probablemente juega un papel importante en el transporte de membrana de los melanosomas.3. La eliminación de MATP da como resultado un nivel de pH más bajo en los melanosomas4. La actividad de la tirosinasa es inhibida por un ambiente ácido, y en consecuencia las variantes en SLC45A2 reducen la síntesis de melaninas al disminuir o inhibir la tirosinasa El primer paciente con OCA4, un paciente turco reportado en 2001 por Newton etal., mostró una falta completa de pigmentación de la piel, el cabello y los ojos.5. Desde entonces, muchos pacientes han sido descritos con fenotipos variables, desde la ausencia completa de pigmentación hasta la hipopigmentación sutil solamente.1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30. La prevalencia mundial de OCA4 se estima alrededor de 1:100.000, que es del 3 al 19% de todos los casos de OCA6,8,15,16,18,25,26,31,32,33. En Japón OCA4 es más común, con una frecuencia del 27% de todos los casos de OCA34. En los Países Bajos, aproximadamente el 4% de la OCA es causada por variantes en SLC45A21. En este estudio, describimos nuestra cohorte de pacientes con OCA4 en los Países Bajos, incluida información oftálmica detallada.
Pacientes y métodos
Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética Médica del Centro Médico de la Universidad de Leiden y se adhirió a los principios de la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes y/o tutores legales. Se obtuvo un consentimiento informado adicional para la publicación de las imágenes de los pacientes de la Fig. 1.
Figura 1
Características clínicas de los pacientes con OCA4. Pigmentación de la piel y el cabello, translucidez del iris, pigmentación del fondo de ojo y tomografía de coherencia óptica de pacientes P1, P3 y P8. Tenga en cuenta la ausencia completa de pigmento de la piel y el cabello en P1 y P3, la translucidez del iris, la hipopigmentación del fondo de ojo y la estructura foveal completamente normal. En P8 la pigmentación es comparable a P1 y P3, pero no se puede detectar fosa foveal, ensanchamiento de la capa nuclear externa o alargamiento de los fotorreceptores (hipoplasia foveal grado cuatro según el esquema de Thomas et al.35).
Identificamos nueve pacientes de seis familias con dos variantes en SLC45A2 a partir de las bases de datos del Centro de Diagnóstico Bartiméus para trastornos visuales complejos. Los análisis se realizaron de acuerdo con las directrices de ACMG por el laboratorio del Centro Médico de la Universidad de Ámsterdam, ubicación AMC, un laboratorio clínico certificado. Se proyectó un panel de albinismo con secuenciación de próxima generación (NGS) para detectar variantes en los siguientes genes asociados al albinismo: GPR143 (OA1), TYR (OCA1), OCA2 (OCA2), TYRP1 (OCA3), SLC45A2 (OCA4), SLC24A5 (OCA6), LRMDA (OCA7), LYST (Chédiak-Higashi) y HPS1, AP3B1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1, BLOC1S3, BLOC1S6 (Hermansky-Pudlak 1–9: respectivamente). Ocho pacientes eran de origen holandés, el paciente 9 era de ascendencia sirio-turca. Ninguno de los pacientes tuvo intervenciones que afectaron la agudeza visual. Se recopilaron retrospectivamente datos sobre los niveles de pigmentación de la piel, el cabello y los ojos, la agudeza visual (AV) y otras características oftálmicas del albinismo, es decir, nistagmo, hipoplasia foveal y desvío de las fibras del nervio óptico. Se obtuvieron tomografías de coherencia óptica (OCT) de dominio espectral con RT-Vue (Optovue, Fremont, CA) para evaluar la cantidad de hipoplasia foveal en todos los pacientes. Para asegurarnos de que capturamos la región foveal, utilizamos escaneos de línea, así como escaneos MM6 (12 escaneos de línea radial). En pacientes P1, P3 y P8, también obtuvimos escaneos con Canon OCT A-1 (Kawasaki, Japón), sin afectar el grado, pero con una imagen cualitativamente mejor. Se calificó la hipoplasia foveal según el esquema de Thomas etal. con grado 1 y 2 que no tienen incursión de las capas internas de la retina, y grado 3 y 4 que también afectan la diferenciación de los fotorreceptores.35. Se registraron potenciales evocados visualmente (VEP) multicanal para determinar el desvío. Utilizamos VEP de inicio de patrón para la evaluación del desvío en adultos y niños mayores, y utilizamos VEP flash para niños pequeños, de acuerdo con los estándares ISCEV36,37. Utilizamos la señal diferencial de los electrodos en el hemisferio izquierdo menos la de los electrodos en el hemisferio derecho para calcular el quiasma eficaz. Para concluir si el desvío estaba presente, utilizamos los valores de corte calculados por Kruijt et al.37.
Resultados
Los datos de los pacientes se muestran en la Tabla 1. P1, P2 y P3 no estaban relacionados. Tenían la piel muy pálida, no podían broncearse, eran muy sensibles a la exposición al sol, tenían el cabello rubio blanco a muy claro, pestañas blancas e iridis azules, translúcidos a más de 360 grados (translucidez del iris de grado 3-4).1). P1 tuvo hipopigmentación del fondo de fondo de grado 1 (solo hipopigmentación en la periferia (media)1), pero en P2, y P3 los vasos coroideos eran fácilmente visibles en el polo posterior (grado 2). La principal queja de los pacientes fue la fotofobia. P1 y P2 tuvieron un buen VA de -0.1 logMAR (1.25 Snellen). VA de P3, un niño de cuatro años, era de 0,3 logMAR (0,5 Snellen), que estaba dentro del rango normal para su edad. Ninguno de los tres pacientes tenía nistagmo, hipoplasia foveal o desvío. El desvío estuvo ausente en el inicio del patrón, así como en el VEP flash en los tres pacientes. Fueron diagnosticados con OCA4 basado en hipopigmentación evidente, y dos variantes causantes de enfermedad en el gen SLC45A2. Ninguno de los pacientes portaba variantes en otros genes asociados al albinismo, incluyendo ninguno de los alelos hipomórficos conocidos en TYR y OCA2. P2 y P3 llevaban variantes novedosas, c.310C > T; (p.Pro104Ser), y c.1368 + 3_1368 + 9del (p.?) respectivamente. (Tabla 1) En los tres pacientes, el análisis de segregación mostró que las variantes se localizaron en diferentes alelos. La transiluminación del iris, las imágenes del fondo de ojo y las exploraciones OCT de P1 y P3 se ilustran en la Fig. 1.
P4 y P5 eran hermanas, P6 y P7 hermanos gemelos. P9 no tenía hermanos con OCA4. P4-P9 también mostró una grave falta de pigmentación de la piel, el cabello y los ojos, comparable a los pacientes P1, P2 y P3. Pero, en contraste, la función visual se vio gravemente afectada. Todos tenían AV deficiente (0,6 a 1,0 logMAR), nistagmo, hipoplasia foveal grave (grado cuatro).35), y el desvío. (Tabla1, y Fig. 1). Ejemplos de los resultados del inicio del patrón y las pruebas VEP flash se muestran en la Fig. 2 (inicio del patrón P1 y P4, y VEP flash P3 y P9).
Figura 2
Potenciales evocados visualmente. Señal de diferencia del inicio del patrón y los potenciales evocados visualmente (VEP) entre el electrodo en el hemisferio izquierdo y el hemisferio derecho registrados dos veces desde el ojo derecho (líneas rojas) y el ojo izquierdo (líneas azules). Sobre la base de estas señales de diferencia interhemisférica, se calculó un coeficiente de quiasma de más de 60-150 ms (ms) para el inicio del patrón y de 60-200 ms para el FLASH VEP. Para los adultos, el inicio del patrón se utilizó para detectar el desvío, y para los niños el VEP flash37. P1 y P4 tenían 31 años de edad. Las señales en P1 son simétricas, mientras que el desvío se detecta en P4. P3 tenía dos años de edad durante la prueba VEP y tiene respuestas simétricas. La prueba VEP de P9, probada a la edad de ocho meses de edad, tiene un coeficiente de quiasma (cc) negativo de -0.98, lo que demuestra un desvío.
Discusión
En este informe, describimos por primera vez tres pacientes holandeses OCA4 no relacionados, con hipopigmentación evidente de la piel, el cabello y el iris, pero agudeza visual normal, desarrollo foveal y enrutamiento de las vías visuales. Ambas variantes de sentido misentido encontradas en P1, c.1502C > A; p.Ala501Asp y c.1567G > A; p.Ala523Thr, se localizan en el dominio de la superfamilia facilitadora principal. c.1502C > A. La variante p.Ala501Asp se notificó previamente en dos pacientes con albinismo heterocigoto, uno estaba gravemente afectado (no especificado) y el otro paciente tenía hipopigmentación leve y nistagmo (faltan más detalles)8,25. La segunda variante, c.1567G > A; p.Ala523Thr, se describió en un paciente con albinismo heterocigoto compuesto sin descripción fenotípica38. Las variantes sin sentido c.125 T > C y c.310C > T encontradas en P2 predicen la sustitución de aminoácidos p.Met42Thr y p.Pro104Ser respectivamente, cambiando un aminoácido altamente conservado. La segunda variante c.310C > T; p.Pro104Ser era novedoso, y nuestro laboratorio lo clasificó como probablemente patógeno, distancia de Grantham (74), AGVGD C65, SIFT Deleterious, Polyphen probablemente dañino. P3 tenía una variante previamente reportada, c.1082 T > C; p.Leu361Pro, y una variante novedosa, c.1368 + 3_1368 + 9del p.?. La variante de sentido misentido c.1082 T > C; p.Leu361Pro ha sido reportado en un paciente homocigoto que se vio gravemente afectado en la síntesis de melanina y la función visual26. La variante también se encontró en P4 y P5 gravemente afectados de nuestra serie. La variante novedosa c.1368 + 3_1368 + 9del p.? probablemente resulta en un empalme anormal del ARN SLC45A2, causando un cambio de marco al omitir el exón 6 de acuerdo con tres de cada cuatro programas de predicción. Los puntajes de los programas de predicción fueron: SpliceSitefinder wildtype (WT) 76.6, variante 14.7; MaxEntScan WT 5.4, variante 3.3; NNSPLICE WT 0.6, variante sin predicción; Genesplicer WT sin predicición, y variante sin predicción. La importancia patológica de las nuevas variantes debe investigarse más a fondo, por ejemplo, el análisis de ARN para confirmar los efectos sobre el exón 6 de los programas de predicción. Para c.310C > T; p.Pro104El análisis funcional del Ser se puede realizar según lo descrito por Konno etal.39.
Desentrañar el perfil genotípico de todos estos casos no proporciona una pista decisiva para la variedad en la presentación fenotípica en esta cohorte. Es notable que en nuestra serie de nueve pacientes con OCA4, todos los pacientes mostraron una evidente falta de pigmentación de la piel, el cabello y los ojos. Pero, con respecto a la función visual y el desarrollo ocular, estaban en el extremo más pobre del espectro para el albinismo, o no se vieron afectados en absoluto. Aunque la función visual no se vio afectada en P1, P2 y P3, secumplieron los criterios diagnósticos suficientes para el albinismo propuestos por Kruijt et al., es decir, un diagnóstico molecular, combinado con un criterio mayor (translucidez del iris) y al menos dos criterios menores (hipopigmentación de la piel, el cabello y el fondo de ojo (todos los criterios menores))40.
Desde el primer paciente reportado en 2001, se han descrito muchos pacientes con OCA4. En contraste con el fenotipo homogéneo de hipopigmentación que encontramos en nuestra cohorte, en la literatura el grado de pigmentación parece variar desde la falta completa de pigmentación hasta la hipopigmentación muy leve.1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30. Si bien la mayoría de los informes describen los niveles de pigmentación de la piel y el cabello, los detalles oftálmicos suelen ser escasos. Algunos estudios informan la ausencia de nistagmo en algunos pacientes9,10,13,15,17,18,19,20. Las agudezas visuales en pacientes con OCA4 en informes anteriores variaron de − 0,1 a 1,5 logMAR, y la mayoría de los pacientes tenían AV deficiente6,9,14,16,18,25,26,28,41. Solo se describieron tres pacientes con AV normal, y los tres tenían solo hipopigmentación leve o nulo.9,18,26. Rundshagen etal. describieron un paciente con AV de 0,2 logMAR, hipopigmentación sutil y nistagmo26. El segundo paciente con buena AV era de origen japonés. Su VA era de 0.0 logMAR, tenía el pelo castaño y leve hipopigmentación de la piel, con capacidad para broncearse. Faltaban otros detalles oftálmicos9. Un paciente italiano con buena AV (< 0,2 logMAR), sin nistagmo, translucidez mínima del iris y sin hipopigmentación fundal es el único paciente OCA4 descrito, hasta donde sabemos, sin hipoplasia foveal. En este paciente hubo un mal desvío, y el análisis molecular reveló dos variantes en el gen SLC45A2, c.619C4G (p.L207V) y c.606G4C (p.W202C)18. Hasta ahora, no se han descrito pacientes con evidente falta de pigmentación de la piel, el cabello y los ojos, pero con un desarrollo ocular normal, es decir, AV normal, sin nistagmo, sin hipoplasia foveal y enrutamiento normal de las fibras del nervio óptico. Especialmente la ausencia de hipoplasia foveal es notable, ocurriendo en menos del 0,7% de los pacientes con albinismo1.
Todavía no está claro por qué las variantes en los genes responsables de la síntesis de melanina causan defectos en el desarrollo del sistema visual. Se supone que la falta de melanina en el epitelio pigmentario de la retina es responsable del cruce excesivo de las fibras del nervio óptico y la hipoplasia foveal. El factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF) es un regulador negativo de la angiogénesis y desempeña un papel importante en la formación de la zona avascular foveal42. PeDF se reduce en ausencia de tirosinasa, y por lo tanto la hipoplasia foveal podría ser causada por la reducción de PEDF43,44. Sin embargo, no se ha establecido un papel para peDF en el desvío quiasmal.
En general, los pacientes con albinismo con hipopigmentación más grave tienen hipoplasia foveal más grave y peor agudeza visual1. Los pacientes P4-P9 de este informe se ajustan a este fenotipo. En contraste, P1, P2 y P3 demuestran que el desarrollo foveal normal y el enrutamiento normal de las fibras del nervio óptico pueden ocurrir a pesar de una evidente falta de melanina. Las variantes no patógenas en SLC45A5 pueden causar piel y cabello ligeramente pigmentados sin un fenotipo ocular. Sin embargo, las variantes encontradas en P1, P2 y P3 eran probablemente patógenas y, lo que es más importante, el fenotipo hipopigmentado de los pacientes no se limitaba a la piel y el cabello, ya que tenían translucidez del iris de grado 3-4.
El fenotipo OCA4 de los pacientes P1, P2 y P3 parece ser muy opuesto al fenotipo del síndrome FHONDA, causado por variantes en SLC38A845,46,47,48. Los pacientes con FHONDA tienen nistagmo, AV deficiente, hipoplasia foveal grave y desvío, pero ningún defecto de pigmentación. El síndrome FHONDA proporcionó la primera evidencia convincente de que la falta de melanina no es el único factor determinante en la aparición combinada de hipoplasia foveal y desvío.45.
Los tres pacientes OCA4 con desarrollo visual normal que describimos en este informe, son una prueba más de que la relación entre el defecto de pigmentación y los déficits oculares en el albinismo es más complicada de lo que se pensaba. Se necesita más investigación para desentrañar los mecanismos que causan que algunos pacientes con OCA4 tengan un fenotipo de albinismo grave, mientras que otros no muestran ningún déficit ocular, aparte de la translucidez del iris.
Recopilado y traducido al español desde www.nature.com
(Publicado originalmente el 2 Junio 2021)
CITA: Kruijt, C.C., Schalij-Delfos, N.E., de Wit, G.C. et al. Evident hypopigmentation without other ocular deficits in Dutch patients with oculocutaneous albinism type 4. Sci Rep 11, 11572 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-90896-y
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-90896-y