Síndrome de Chediak Higashi

Introducción

El síndrome de Chediak Higashi (CHS) es una rara afección autosómica recesiva que fue descrita inicialmente por Beguez-Cesar en 1943. Chediak en 1952 y Higashi en 1954 descubrieron la mala distribución de mieloperoxidasas en los gránulos de los neutrófilos en pacientes afectados. [1][2][3]

 

Se caracteriza por albinismo oculocutáneo, hematomas fáciles, funciones anormales de las células asesinas naturales e infecciones piógenas recurrentes y es el resultado de una mutación en el gen regulador del tráfico lisosomal (LYST). Los individuos también pueden desarrollar síntomas neurológicos como ataxia y neuropatías que podrían ser una característica predominante en las formas atípicas de la enfermedad.

 

La presencia de gránulos intracitoplasmáticos anormalmente grandes, especialmente en los glóbulos blancos y la médula ósea, es diagnóstica.

 

La morbilidad es el resultado de infecciones recurrentes o el desarrollo de una fase acelerada donde hay linfoproliferación en los órganos principales. El ochenta por ciento de las muertes ocurren en la primera década de la vida, y aquellos que sobreviven hasta la edad adulta desarrollan síntomas neurológicos progresivos.

El tratamiento es con un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Esto, sin embargo, sólo cura la disfunción hematológica e inmune; no detiene el deterioro neurológico progresivo.

 

Etiología

El defecto subyacente es una mutación en el gen LYST o CHS1. Este gen es responsable de la regulación del tráfico lisosomal y de la síntesis, fusión y transporte de gránulos citoplasmáticos. Se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 [1q42-43]. Se han descubierto alrededor de 40 mutaciones diferentes, incluidas mutaciones sin sentido y sin sentido, deleciones e inserciones. [4][5]

Epidemiología

Se desconoce la prevalencia exacta. Ha habido menos de 500 casos en todo el mundo que se han reportado en la literatura. Es difícil determinar la prevalencia, ya que algunos pacientes fueron reportados más de una vez. Además, debido a la variabilidad fenotípica, los individuos levemente afectados son en gran parte no reconocidos o no reportados.

No hay predilección racial. Todos los grupos de edad pueden verse afectados. Sin embargo, el inicio de la enfermedad es típicamente después del nacimiento y menor de cinco años.

 

Patofisiología

La mutación del gen regulador de la trafickinglisosomal (LYST) o gen del síndrome de Chediak-Higashi (CHS1) interrumpe la síntesis de proteínas y afecta el almacenamiento y las funciones secretoras de los gránulos lisosomales de leucocitos, fibroblastos, cuerpos densos de plaquetas, gránulos azurófilos de neutrófilos y melanosomas de melanocitos. Los defectos dan lugar a vesículas agrandadas y lisosomas no funcionales. [6][7][8]

En citología, los gránulos azurófilos grandes, fusionados, se pueden ver principalmente en los granulocitos y monocitos, pero también se pueden observar en los fibroblastos, células de Schwann, astrocitos, melanocitos y células hematopoyéticas. Estos gránulos están formados por una fusión anormal entre los gránulos primarios (azurófilos) y los gránulos secundarios (específicos).

Los linfocitos que contienen estos gránulos grandes funcionan mal en la citólisis dependiente de anticuerpos mediada por células. Los pacientes también presentan alteraciones en los neutrófilos, lo que lleva a neutropenia, alteración de la quimiotaxis y retraso en la fusión fagososomal que, a su vez, conduce a una actividad bactericida deteriorada. También se vio que las funciones de las células asesinas naturales también se redujeron. Una deficiencia de gránulos que contienen serotonina y fosfato de adenosina en las plaquetas condujo al deterioro de la agregación plaquetaria, así como al tiempo prolongado de sangrado.

Se puede hacer un diagnóstico basado en la presencia de estos granulocitos en la sangre periférica o la médula ósea.

 

Historia y Física

Los pacientes se presentan a una edad temprana con síntomas de infecciones recurrentes, albinismo oculocutáneo parcial y defectos de coagulación. Se ha observado que la gravedad de la enfermedad se correlaciona con el fenotipo molecular. En general, las mutaciones que resultan en una pérdida de la función conducen a un inicio severo de la enfermedad en la infancia. Mientras que, una mutación sin sentido se asocia con una enfermedad más leve de inicio en adolescentes o adultos. Sin embargo, se han notificado excepciones a esto en dos casos.

 

La gravedad de la enfermedad no solo se asocia con el fenotipo molecular, sino también con el fenotipo celular. Se observó una gama de agrandamiento de gránulos intracelulares en diferentes tipos de células a partir de los estudios de melanocitos y fibroblastos de pacientes con diferentes fenotipos clínicos.

 

Manifestaciones clínicas

 

(a) Albinismo oculocutáneo parcial: Esta es una característica prominente, pero el grado de dilución del pigmento varía y puede estar presente normalmente, parcialmente o podría estar ausente. Puede incluir piel, cabello y ojos. Hay una apariencia metálica o “plateada” del cabello que se puede ver en las formas clásicas de la enfermedad.

 

La aglomeración del pigmento dentro del tallo del cabello también se puede visualizar bajo un microscopio de luz

 

Una disminución en la pigmentación del iris conduce a una disminución en la pigmentación de la retina. La agudeza visual podría verse afectada y los pacientes podrían tener una agudeza normal o tener algún deterioro moderado. Otros síntomas oftalmológicos incluyen fotofobia, aumento del reflejo rojo y un nistagmo horizontal o giratorio.

(b) Inmunodeficiencia: Las personas afectadas tienen infecciones recurrentes que a menudo son graves y generalmente comienzan en la infancia. Los pacientes son más susceptibles a las infecciones bacterianas y fúngicas, siendo las especies estafilocócicas, estreptocócicas, neumocócicas y beta-hemolíticas las más predominantes. Las infecciones de la piel y las infecciones del tracto respiratorio superior son algunas de las infecciones más comunes. Recientemente, la periodontitis se ha identificado como un indicador importante de disfunción inmune y podría ayudar a conducir al diagnóstico correcto.

 

Los pacientes con enfermedad atípica pueden no mostrar síntomas de infecciones inusuales o graves.

 

(c) Tendencia al sangrado: Los síntomas suelen ser leves e incluyen epistaxis, sangrado de la mucosa o las encías, y moretones fáciles. Los síntomas son sutiles y generalmente no requieren ninguna intervención médica.

(d) Fase acelerada: Esto surge en el 85% de los individuos afectados y puede ocurrir a cualquier edad. Se asocia con un mal pronóstico y es la causa más común de mortalidad. La fase acelerada se caracteriza por fiebre, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, neutropenia, anemia y, a veces, trombocitopenia. También hay una infiltración linfohistiocítica difusa del hígado, el bazo, la médula ósea, los ganglios linfáticos y el sistema nervioso central.

 

Inicialmente se pensó que la fase acelerada era causada por una neoplasia maligna como un linfoma, pero ahora se sabe que es linfohistiocitosis hemofagocítica que se asocia con la inflamación multiorgánica.

 

El síndrome hemofagocítico es causado por la estimulación inadecuada de los macrófagos en la médula ósea y los órganos linfoides que conducen a la fagocitosis de las células sanguíneas y la producción de un gran número de citoquinas proinflamatorias. Los desencadenantes de la fase acelerada siguen sin estar claros. Se cree que infecciones como el virus de Epstein-Barr podrían acelerar el desarrollo, aunque aún no está probado. También se cree que la ausencia de células asesinas naturales (NK) desempeña un papel en el desarrollo.

 

Aproximadamente el 90% de los pacientes mueren dentro de los primeros 10 años de vida.

 

e) Manifestaciones neurológicas: Las características neurológicasse manifiestan en la edad adulta temprana a pesar del trasplante exitoso de células madre hematopoyéticas alogénicas. Estos cambios se deben a la progresión a largo plazo de la enfermedad e incluyen accidente cerebrovascular, coma, ataxia, temblor, neuropatías motoras y sensoriales, y ausencia de reflejos tendinosos profundos.

f) Fenotipo atípico: Un número desconocido de individuos tienen fenotipos atípicos o más leves de la enfermedad que no son reconocidos. Las características pueden incluir lo siguiente:

• Albinismo oculocutáneo sutil o ausente
• Disminución de los cuerpos densos en plaquetas con síntomas de sangrado sutil
• Infecciones graves en la infancia que se vuelven menos frecuentes con la edad o infecciones que son insignificantes.
• Síntomas neurológicos progresivos como discapacidad intelectual, temblores, alteraciones de la marcha, parkinsonismo.
• Las manifestaciones neurológicas son inconsistentes e inespecíficas. La neurodegeneración puede ser el síntoma predominante con solo alteraciones sutiles en la pigmentación, las funciones inmunes y las anomalías hemorrágicas.
• Todos los individuos, sin embargo, tienen gránulos anormales dentro del leucocito.

Evaluación

Clínicamente, se debe considerar un diagnóstico en individuos que exhiben signos de inmunodeficiencia; dilución pigmentaria de la piel, el cabello o los ojos; neutropenia congénita o transitoria; y signos de síntomas neurológicos inexplicables o neurodegeneración.

 

Ensayo

Se puede hacer un diagnóstico basado en la presencia de gránulos anormalmente grandes en células como melanocitos, leucocitos y sus precursores de médula ósea, fibroblastos, el tejido nervioso central y periférico y el cabello. También se pueden realizar pruebas genéticas moleculares para detectar las variantes biallelicas en el gen LYST. Una vez que se ha confirmado el diagnóstico de Chediak Higashi, se puede hacer lo siguiente para evaluar la extensión de la enfermedad:

 

a) Evaluar la presencia de la fase acelerada

• Esplenomegalia
• Cualquier antecedente de fiebre recurrente o fiebre inexplicable
• Citopenia que afecta al menos a dos líneas celulares
• Aumento de la concentración sérica de ferritina
• Aumento de los niveles de los receptores solubles de interleucina-2
• Signos de hemofagocitosis en la médula ósea o en el líquido cefalorraquídeo
• Evidencia de disfunción hepática (hipertrigliceridemia o hipofibrinogenemia)

(b) Completar un examen neurológico completo

(c) Detectar signos de linfoma, ya que la linfohistiocitosis hemofagocítica asociada con Chediak Higashi puede tener una apariencia clínica similar.

d) Consulta genética

 

Tratamiento / Manejo

Tratamiento de los síntomas clínicos

a) Deficiencia hematológica e inmunológica

• La única cura es un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH). Por lo tanto, el TCMH debe realizarse tan pronto como se establezca el diagnóstico.
• Los resultados son más favorables cuando el TCMH se realiza antes del desarrollo de la fase acelerada. Por lo tanto, la fase acelerada debe descartarse o estar en remisión antes de que se pueda llevar a cabo el TCMH.
• Si los signos de fase acelerada son evidentes, entonces la hemofagocitosis debe ser llevada a una etapa de remisión antes del TCMH.
• Las pautas para el tratamiento de la fase acelerada son las mismas que para la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar e incluyen la terapia combinada de dexametasona, ciclosporina A y etopósido. Alrededor del 75% de los individuos logran la remisión a las ocho semanas. Las recaídas no son infrecuentes, y la respuesta al tratamiento disminuye con el tiempo.
• Se informó que la tasa de supervivencia a 5 años fue del 62%. Se observó que el éxito era más frecuente en individuos con donantes compatibles con HLA. El trasplante que tuvo lugar durante la fase acelerada tuvo una mayor tasa de mortalidad. Sin embargo, los que estaban en remisión tuvieron mejores resultados después de un TCMH.

b) Síntomas oculares

• La agudeza visual podría mejorarse corrigiendo los errores de refracción.
• Se deben usar gafas de sol para proteger los ojos sensibles contra los rayos UV.

 

(c) Hipopigmentación: Las personas deben usar protector solar para prevenir los cánceres de piel y el daño solar. El grado de protección depende de la gravedad de la hipopigmentación.

d) Manifestación neurológica: dado que los síntomas son de naturaleza progresiva, la rehabilitación debe iniciarse para los pacientes mayores lo antes posible durante el curso de la enfermedad.

 

Prevención de complicaciones secundarias

• Protéjase contra la exposición a agentes infecciosos tanto como sea posible.
• Los AINE también deben evitarse, ya que pueden exacerbar las tendencias de sangrado.
• Uso rápido y agresivo de antibióticos para tratar enfermedades bacterianas.
• El uso de profilaxis antibiótica generalizada antes de los procedimientos dentales o invasivos es controvertido. Sin embargo, debe considerarse en aquellos con un sistema inmunológico comprometido y neutropenia.
• Se deben administrar vacunas.
• Antes de cualquier procedimiento invasivo, se debe administrar desmopresina intravenosa durante 30 minutos para ayudar a controlar el sangrado. La transfusión de plaquetas puede ser necesaria para las personas con traumatismo grave o sangrado extenso.

 

Monitorización

 

a) Chediak Higashi clásico

• No existen directrices específicas para la vigilancia.
• El estándar actual es evaluar el TCMH lo antes posible una vez que se establece el diagnóstico.
• También es necesario un examen oftalmológico

 

b) Forma atípica o de inicio en la edad adulta de la enfermedad

 

Examen anual que debe incluir lo siguiente:

• Ecografía del abdomen para detectar la presencia de hepatoesplenomegalia
• Un hemograma completo para detectar signos de citopenias
• Signos de enfermedad hepática que incluyen hipofibrinogenemia e hipertrigliceridemia.
• Comprobar los niveles de concentración sérica de ferritina
• Monitorear los niveles del receptor de interleucina-2
• Una biopsia de médula ósea o una punción lumbar si hay sospecha de afectación del SNC o síntomas de fase acelerada
• Examen oftalmológico

Manejo en el embarazo

Hay datos limitados disponibles para las personas con Chediak Higashi. Sin embargo, se informa que no hay impacto en el embarazo o el parto. El curso de la enfermedad tampoco tuvo ningún efecto en las madres diagnosticadas con la enfermedad.

 

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial debe incluir otras afecciones genéticas con albinismo oculocutáneo.

 

Síndrome de Hermansky-Pudlak y síndrome de Griscelli

• El síndrome de Griscelli es un trastorno raro con características similares a Chediak Higashi, que incluyen albinismo oculocutáneo parcial, pancitopenia, hemofagocitosis e inmunodeficiencia humoral y mediada por células.
• El síndrome de Hermansky-Pudlak se caracteriza por albinismo ocular y cutáneo, trastornos hemorrágicos y depósitos de lipofuscina ceroide en varios órganos.
• El factor diferenciador es que estos síndromes carecen de la presencia de gránulos anormales en los neutrófilos, que es el sello distintivo de Chediak Higashi.
• Los gránulos gigantes también se pueden ver en la leucemia mieloide aguda y crónica similares a los observados en Chediak Higashi. Esto se conoce como la anomalía Pseudo-Chediak-Higashi.

 

Otras condiciones a tener en cuenta

Síndrome cruzado que se caracteriza por hipopigmentación, afectación del SNC, como retraso en el desarrollo, y defectos oculares.

La deficiencia del adaptador endosomal p14, un síndrome identificado en 2007, incluye baja estatura, albinismo parcial, neutropenia congénita y deficiencia linfoide. Los neutrófilos demuestran gránulos azurófilos y funciones anormales de fagosoma microbicida. Esto contrasta con las inclusiones gigantes que se ven en los neutrófilos en Chediak Higashi.

La linfohistiocitosis hemofagocítica familiar es un trastorno autosómico recesivo causado por la mutación de uno de los cinco genes [FHL1-FHL5] que corresponde a los cinco subtipos de enfermedad. Los síntomas incluyen fiebre prolongada, hepatoesplenomegalia, anomalías neurológicas que incluyen ataxia, coma, hemiplejia, convulsiones y aumento de la presión craneal. El inicio es dentro de los primeros meses o en el útero. Los síntomas también pueden aparecer más tarde en la edad adulta o la infancia.

Pronóstico

La causa más común de muerte en pacientes con síndrome de Chediak Higashi es el resultado de infecciones recurrentes o el desarrollo de una fase acelerada donde hay linfoproliferación en los órganos principales. El 80% de las muertes ocurren en la primera década de la vida, y aquellos que sobreviven hasta la edad adulta desarrollan síntomas neurológicos progresivos.

 

Disuasión y educación del paciente

Asesoramiento Genético

Esta es una enfermedad autosómica recesiva y, por lo tanto, los padres de los individuos afectados son heterocigotos de la enfermedad (es decir, son portadores de un gen LYST anormal). Es necesario realizar pruebas genéticas moleculares para verificar el estado de portador de los padres.

Si los padres son heterocigotos, cada hermano de un individuo afectado tiene un 25% de probabilidades de desarrollar la enfermedad, un 50% de probabilidades de ser portador y un 25% de probabilidades de no desarrollar la enfermedad ni ser portador.

 

Evaluación de Familiares en Riesgo:

 

Es necesario evaluar a los hermanos de los individuos afectados temprano. Esto ayudará a someterse a un TCMH antes de que se desarrollen complicaciones como la fase acelerada.

Se pueden realizar pruebas moleculares para evaluar el estado genético si se conocen variantes de patógenos específicos de la familia.

Si las variantes son desconocidas, entonces se puede hacer un examen de sangre periférica para detectar la presencia de inclusiones en los glóbulos blancos.

El mejor momento para determinar el riesgo genético, así como el estado de portador es antes del embarazo. Se debe ofrecer asesoramiento genético, incluidos los riesgos y las complicaciones, a los adultos que son portadores o que corren el riesgo de ser portadores o que ya están afectados. El diagnóstico genético preimplantacional también es una opción para aquellos en los que se han identificado los genes patógenos LYST.

 

Las posibilidades de banco de ADN también deben ofrecerse a las personas afectadas donde el ADN que se extrae, generalmente los glóbulos blancos, se almacenan para su uso futuro. Existe la posibilidad de que las pruebas y la comprensión de los genes mejoren en el futuro.

 

Mejora de los resultados del equipo de atención médica

El CHS es un trastorno genético raro con una tasa de mortalidad muy alta. El trastorno es mejor manejado por un equipo interprofesional que incluye un genetista, neurólogo, oftalmólogo, experto en enfermedades infecciosas, hematólogo y especialista de laboratorio. El cuidador principal y la enfermera practicante deben educar al cuidador sobre la prevención de complicaciones alentando el lavado de manos, evitando los AINE, cumpliendo con los medicamentos y sometiéndose a todas las vacunas recomendadas.

Desafortunadamente, el trastorno no tiene cura y más del 80% de los pacientes están muertos antes de la primera década de vida. Los sobrevivientes tienden a tener muchos déficits fisiológicos y llevan una mala calidad de vida. [9][10][11]

 

Recopilado y traducido al español desde  www.ncbi.nlm.nih.gov
(Publicado originalmente el 12 Octubre 2021)

 

CITA:  Ajitkumar A, Yarrarapu SNS, Ramphul K. Chediak Higashi Syndrome. [Updated 2021 Oct 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507881/

 

DOI: