Una nueva variante probablemente patogénica en un paciente con síndrome de Hermansky-Pudlak

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ABSTRACTO

El síndrome de Hermansky-Pudlak (SPH) es un trastorno genético caracterizado por albinismo oculocutáneo y fibrosis pulmonar variable, colitis granulomatosa o inmunodeficiencia. El diagnóstico se basa en hallazgos clínicos, estudios de microscopía electrónica de transmisión de plaquetas que muestran ausencia de gránulos densos o la identificación de un genotipo patógeno en uno de los once genes asociados, incluido HPS1. Presentamos un varón de 2 semanas de edad con importantes defectos de transiluminación del iris, fondo de ojo pálido y corectopia leve que, según la secuenciación clínica del exoma, presenta una variante patogénica previamente reportada, c.972dupC p.(Met325HisfsTer128), y una variante de significado incierto. , c.1846G>A p.(Glu616Lys), en HPS1. Para determinar si su fenotipo era compatible con el SPH, se realizaron estudios de seguimiento de lumiagregometría de sangre total y microscopía electrónica de transmisión de plaquetas que revelaron una secreción plaquetaria de ATP ausente o marcadamente reducida y gránulos plaquetarios densos prácticamente ausentes, confirmando así el diagnóstico. Hasta donde sabemos, nuestro caso es el primero en
en el que se identifica la variante c.1846G>A p.(Glu616Lys) en un paciente con SPH. Además, el caso también resalta la importancia de aprovechar las pruebas clínicas confirmatorias adecuadas y el fenotipado inverso, lo que permitió al equipo de atención establecer la
diagnóstico clínico de HPS y reclasificar la variante previamente reportada de significado incierto en HPS1 como probablemente patógena.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS; MIM: 203300) es un trastorno poco común
caracterizado por albinismo oculocutáneo, diátesis hemorrágica y penetrancia variable de fibrosis pulmonar, colitis granulomatosa e inmunodeficiencia. Descargado de molecularcasestudies.cshlp.org el 5 de febrero de 2024 – Publicado por Cold Spring Harbor Laboratory Press 3 (Huizing, Malicdan et al. 1993 , Oh, Bailin y otros 1996). Los hallazgos oculares específicos a menudo incluyen hipopigmentación del iris y la retina con transiluminación del iris, hipoplasia foveal con reducción significativa de la agudeza visual, nistagmo y aumento del cruce de los nervios ópticos. Además, la pigmentación de la piel de las personas afectadas suele ser
más claro que el de otros miembros de la familia y el color del cabello varía del blanco al castaño.

La presencia de albinismo oculocutáneo y ausencia de gránulos delta en estudios de microscopía electrónica de transmisión de plaquetas es suficiente para el diagnóstico clínico del SPH (Witkop, Krumwiede et al. 1987, Huizing, Malicdan et al. 1993).

Las variantes bialélicas en uno de los 11 genes (AP3B1, AP3D1, BLOC1S3, BLOC1S5, BLOC1S6, DTNBP1, HPS1, HPS3, HPS4, HPS5 o HPS6) están asociadas con el SPH; las variantes sin sentido o sin sentido en HPS1 representan aproximadamente el 37,5 % de los casos. (Huizing, Malicdan et al. 1993). Se han identificado variantes fundadoras en individuos de ascendencia puertorriqueña en HPS1 y HPS3, y representan ~78% y 22% de los casos en esa población, respectivamente (Huizing, Malicdan et al. 1993).

Aquí, informamos sobre un paciente con variantes heterocigotas compuestas en HPS1 en quien se necesitaron estudios adicionales, incluida lumiagregometría de sangre total (a los 6 meses de edad) y microscopía electrónica de transmisión de plaquetas (a los 8 meses de edad).
caracterizar una variante identificada de significado incierto y confirmar el diagnóstico.

RESULTADOS
Reporte de un caso
El paciente, un varón de ascendencia europea que ahora tiene 12 meses, cabello castaño claro y piel tipo II (definida como “clara” según la escala de Fitzpatrick), nació de una madre G1P0 de 28 años por parto vaginal a los 38. semanas de edad gestacional. Pesaba 3125 g (percentil 32) y medía 48 cm (percentil 16). El embarazo transcurrió sin complicaciones, con ecografía y movimientos fetales normales. Durante la circuncisión se consideró que tenía hipospadias leve y se suspendió el procedimiento remitiéndolo a urología pediátrica. Su evolución posnatal inmediata fue en gran medida benigna y fue dado de alta al segundo día de vida. Poco después del alta, sus padres notaron una corectopia derecha,
el cual fue evaluado posteriormente por un oftalmólogo pediatra con hallazgos de defecto de transiluminación del iris y fondo de ojo pálido. Se planteó preocupación específica por la disgenesia del segmento anterior o el albinismo ocular. Aparte de la apreciación de la corectopia derecha, no se observó dismorfia del paciente en el examen. A los dos meses de edad el paciente comenzó a tener vómitos con vetas de óxido. No tenía hematomas, epistaxis, sangrado de mucosas, hematuria ni hematoquecia inusuales. No ha experimentado ninguna dificultad para alimentarse y su crecimiento ha sido normal. En el momento de su visita más reciente (8
meses de edad), su longitud fue de 69 cm (percentil 23) y su peso fue de 8,78 kg (percentil 55), y la evaluación bajo anestesia mostró fimosis y meato uretral ortotópico. Su evolución hasta el momento ha sido normal. Los padres expresaron preocupación por
varios episodios de anormalidad

Recopilado y traducido al español desde molecularcasestudies.cshlp.org
(Publicado originalmente el 6 de agosto de 2021)

DOI: 10.1101/mcs.a006110